前言

随着疾病治疗模式的发展，微创穿刺活检病理诊断及穿刺细胞学诊断的应用越来越普遍。乳腺细胞学病理诊断是乳腺疾病诊治过程中的常用技术手段，主要包括细针穿刺吸取细胞学(fine needle aspiration cytology, FNAC)、术中冷冻标本印片细胞学(intraoperative imprint cytology)和乳头溢液细胞学(nipple discharge cytology)等方法，其中以FNAC临床应用最为普遍。FNAC是指采用外径<0.9 mm的穿刺针穿刺吸取病灶中的病变细胞并制作成染色涂片，由病理医师根据病变细胞的形态特点判断病变性质，并作出诊断的一种细胞学诊断方法。FNAC具有多角度、多次穿刺抽吸病变成分的优点，与粗针穿刺活检(core needle biopsy, CNB)结合使用，可以减少因取样问题导致的CNB假阴性结果，从而提高诊断准确率。FNAC主要应用于以下方面：(1)结合临床特点和影像学表现，可以确认良性病变；(2)单独用于临床可触及的乳腺包块性质的判断；(3)用于淋巴结状态评估；(4)用于难以进行CNB的临近胸壁的病变评估。乳腺FNAC是一种安全、可靠、准确、快速、节省成本、几乎无并发症、无需麻醉的方法。目前，FNAC结合CNB判断病变性质，在很大程度上取代了术中冷冻切片和手术切取组织活检判断乳腺病变性质的传统方法。乳腺FNAC也存在一定的局限性，假阴性结果通常出现在特殊类型的乳腺癌，如小叶癌和小管癌；假阳性诊断通常与制片不良、哺乳和治疗相关的变化有关。同时，FNAC的准确性也受病理医师阅片经验及涂片质量等因素的影响。2017年，国际细胞学学会(the International Academy of Cytology, IAC)制定FNAC诊断指南，该指南包括五方面内容：(1)乳腺FNAC检查指征；(2)FNAC技术、涂片制作和材料处理程序；(3)一个实用、标准化和可重复的报告系统；(4)适当的辅助诊断和预后测试；(5)与临床管理的关系。最新的IAC横滨报告分类系统(the International Academy of Cytology Yokohama System for reporting breast fine needle aspiration cytopathology)于2019年在线发表，提出了五分类报告系统，并分别对这5个类别的报告名称、诊断标准及后续临床病理处理办法进行了规范性表达，具有较好的应用价值。2021年发表的一项前瞻性研究表明，该乳腺细胞学报告系统在FNAC方面具有令人满意的准确性，支持FNAC可以作为乳腺肿物检查的有效手段。为了更好地应用横滨报告分类系统，该文结合实际病例，采用HE细胞学染色，探讨乳腺细胞学诊断的关键形态学特征及分类系统的实际应用。

正文

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1乳腺细胞学评估的基本内容

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与组织病理学一样，对异常细胞学的识别和判断也是基于对正常细胞形态的认识。正常乳腺细胞形态虽与患者年龄、生理周期等变化有关，但基本呈经典的“良性细胞”形态学特征(图1)。乳腺细胞形态学评估主要包括以下内容：(1)细胞数量，与病变类型及针吸技术有关；通常恶性病变细胞量较多。(2)细胞排列方式，单层、紧密排列、规则的细胞团多提示良性病变。(3)背景成分，其背景中出现大量双极裸核细胞(即肌上皮细胞)常是良性病变的特征；坏死组织碎片常见于恶性肿瘤，亦见于梗死；其背景中出现大量黏液可能为良性病变(黏液变的纤维腺瘤)或恶性病变(黏液癌)。(4)细胞类型及特征，主要有两种细胞即上皮细胞和肌上皮细胞。核的多形性和异型性(核大小不一、核增大、核偏位、成角、染色质粗、核仁不规则)见于恶性病变，而低级别乳腺癌的细胞核无明显多形性，需结合细胞排列结构及背景成分判断。

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图1 正常乳腺组织细胞学及组织学染色对照 A.黏附性强的细胞巢，混合有腺上皮细胞（细胞相对较大，细胞核圆形、卵圆形，染色质细腻，胞质较丰富、淡红染）和肌上皮细胞（细胞体积较小，胞质少或无，细胞核似瓜子仁，核略深染）；B.正常乳腺组织的HE染色片

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2  乳腺细胞学五分类报告系统在实际应用中的标准掌握及临床管理办法

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目前，IAC推荐横滨系统作为乳腺细胞病理报告的分类参考，主要是根据乳腺病变恶性的风险(riskofmalignancy, ROM)分为五个类别：C1类(Code1)，标本不充分或不满意(insufficientorinadequatematerial)；C2类(Code2)，良性(benign)；C3类(Code3)，非典型(atypical)；C4类(Code4)， 可疑恶性(suspiciousmalignant)；C5类(Code5)：恶性(malignant)｡结合文献及实际工作体会，作者对该分类系统进行解读和补充，以协助细胞病理医师更好理解和掌握乳腺细胞病理诊断的基本方法和原则。

2.1 标本不充分或不满意

不满意标本定义：(1)细胞量不足(图2A);(2)涂片质量差或固定不合格。满意标本的理想状态：至少7个上皮细胞团，每个细胞团含≥20个上皮细胞(图2B)。临床处理：有可触及的肿块或影像学可见肿块但不可触及者，需重复FNAC或CNB。注意事项：(1)出现任何数量的具有非典型特征的细胞，需报告非典型性，不能评估为标本不满意；(2)缺乏诊断性上皮细胞，但以下几种情况可以视为标本满意：①涂片为囊内容物，未见任何大汗腺细胞或其他上皮细胞，超声观察FNAC全部吸出内容物后肿块消失；②脂肪坏死(图2C),脂肪瘤，单纯梭形细胞病变。

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图2 A.FNAC细胞涂片，标本不充分或不满意；B.涂片细胞较丰富，标本满意；C.细胞涂片显示脂肪坏死，细胞虽然少，但能体现病变性质，不能认为是标本不满意

2.2 良性病变

(1)细胞特点：细胞有黏附性，单层片状排列，无异型，细胞染色质细腻，核膜光滑，核质比低，无多形性；常见两类细胞，上皮细胞团内及背景出现双极的裸核细胞(肌上皮);可见大汗腺细胞；可见泡沫样组织细胞。(2)该分类的乳腺病变包括：急性乳腺炎、乳腺脓肿、脂肪坏死、囊肿、纤维囊性改变、正常乳腺组织、导管上皮良性增生、纤维腺瘤(图3A、B)、导管内乳头状瘤、哺乳期及非哺乳期乳腺炎(图3C、D)、腺病和硬化性腺病等。(3)临床管理：细胞学良性+临床特征阴性+影像学表现阴性，随访6～12个月，可以确定良性诊断。

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图3 乳腺纤维腺瘤 A.血液背景中有成团上皮细胞和少量散在分布的细胞；形态大小一致、染色均匀的腺上皮细胞和夹杂其中的形态略小而深染的肌上皮细胞，可见分散的裸核肌上皮细胞；B.冷冻切片为典型乳腺纤维腺瘤；肉芽肿型小叶性乳腺炎：C.细胞涂片炎症背景显著，类上皮细胞形成肉芽肿结构，乳腺上皮成分少，背景见丰富的淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞，有大小不等的脂质空泡；D.冷冻切片显示伴囊性中性粒细胞成分的肉芽肿型小叶性乳腺炎

2.3 非典型

(1)细胞特点：与良性类似，但细胞较丰富，轻度拥挤，可有三维结构；细胞核增大，有多形性，可有轻度异型性。(2)该分类的乳腺病变包括：伴或不伴上皮异型增生的导管内乳头状瘤(图4A、B);纤维腺瘤，伴明显腺上皮细胞增生；低级别叶状肿瘤(图4C、D);伴或不伴异型增生的纤维囊性病变(包括放射性瘢痕);柱状细胞病变，柱状细胞增生，平坦型上皮不典型增生；普通型导管增生；硬化性腺病；小叶肿瘤；腺肌上皮瘤；梭形细胞病变(纤维瘤病、结节性筋膜炎)等。(3)临床管理：临床及影像学检查不典型、不确定或可疑病变时，建议行粗针穿刺。如临床及影像学检查未发现不典型性，随访3～6个月后重复细针穿刺。

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图4 导管内乳头状瘤 A.上皮细胞以三维立体结构为主，细胞呈乳头状结构排列，细胞拥挤、核重叠，核有非典型性；B.冷冻切片显示导管内乳头状瘤（硬化型）；良性叶状肿瘤：C.细胞涂片见较多单个散在分布的梭形、短梭形或卵圆形细胞，胞质拉长、淡染，形态类似纤维/肌纤维母细胞，上皮细胞成分少；D.冷冻切片显示良性叶状肿瘤形态

2.4 可疑恶性

(1)细胞特点：高度非典型，细胞学有恶性病变特点，但细胞量少或特征不充分，不足以诊断恶性；常见原因：①细胞量少或涂片保存不良；②仅在良性背景中见局灶性异型细胞；③或非典型程度超过先前描述的C3类但不足以诊断为C5类。(2)该分类的乳腺病变包括：不典型导管增生；低级别导管原位癌；低级别非特殊型浸润性癌(图5A、B);取样不充分的浸润性癌；特殊类型的癌，如小叶癌(图5C、D)、实性乳头状癌(图5E、F)、小管癌和筛状癌等。(3)临床管理：粗针穿刺或切除活检(无关临床及影像表现)。

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图5 低级别乳腺癌（细胞学难以明确）A.细胞呈巢团状排列，隐约可见腔隙状结构；细胞核深染，大小不等、核质比高，染色质分布尚均匀，核形尚规则；B.冷冻切片示低级别浸润癌；浸润性小叶癌：C.细胞间黏附性差，类似条索状排列，细胞核增大不明显，核轻度大小不等，核深染，核质比轻度增高；D.冷冻切片示小叶原位癌及小叶浸润癌；实性乳头状癌：E.丰富的上皮细胞，片状分布；细胞形态大小一致，核增大不明显，细胞界限清楚，胞质丰富红染、略偏位，胞核圆形或卵圆形，核染色不深，染色质细颗粒状、分布均匀，无核仁；F.组织切片示实性乳头状癌2.5 恶性(1)细胞学特点：细胞丰富，弥漫分布，细胞重叠，三维排列的细胞团，细胞黏附差，常见单个肿瘤细胞；细胞学特征为恶性(高核/质比、不规则核轮廓、染色深、核仁明显);背景中双极裸核少或缺如，可见坏死。(2)该分类的乳腺病变包括：高级别导管原位癌(图6A、B)、高级别非特殊型浸润性癌(图6C、D)及一些特殊类型的癌[可被特异性识别或考虑的，如微乳头状癌(图6E、F)、黏液癌(图6G、H)、髓样癌等]。(3)临床管理：切除活检。如样本量充分，可对涂片细胞进行免疫组化染色(图7),为临床提供必要的免疫表型信息，供临床医师是否行新辅助治疗等方案参考。

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图6 高级别导管原位癌 A.细胞核大深染，黏附成团，核异型明显，背景可见坏死及泡沫样组织细胞；B.冷冻切片为高级别导管原位癌（粉刺型）；该例细胞涂片内有较多坏死，但并非为浸润癌所特有，还需警惕存在粉刺型导管原位癌可能；浸润性乳腺癌（非特殊型），组织学Ⅲ：C.细胞涂片见肿瘤细胞大小不等、核型不规则，异型性显著，背景有细胞坏死碎片；D.组织切片示高级别浸润性癌；浸润性微乳头状癌：E.涂片内大量细胞巢，黏附成大小较为一致的实性细胞团或乳头状；细胞异型明显；F.组织切片示浸润性微乳头癌；黏液癌：G.涂片见大量细胞成分形态大小较一致，富于胞质，少量细胞核呈明显增大的恶性特征，背景见黏液成分；H.冷冻切片呈典型黏液癌改变

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图7 恶性病变，可以在FNAC涂片上做免疫组化，提供细胞免疫表型信息 A.细胞涂片见明显异型的恶性肿瘤细胞；B.FNAC涂片免疫组化，肿瘤细胞ER阳性，MaxVision法；C.组织学证实为浸润性癌；D.肿瘤组织ER阳性，徕卡BAN-Ⅲ全自动免疫组化仪染色2.6 难以确定良恶性的乳腺病变

该类病变虽未被列入横滨分类系统，但在实际工作中确实存在，给细胞病理诊断带来困难，主要包括以下几种常见情况。

2.6.1 乳头状病变 (1)细胞学特点：①细胞丰富；②细胞黏附性差，单个细胞多；③三维排列的乳头状细胞团；④柱状或高柱状上皮细胞，常呈栅栏状排列。FNAC难以鉴别乳头状瘤或乳头状癌，一般建议诊断为乳头状肿瘤或乳头状病变，然后描述可能为良性还是恶性(图8)。(2)可能为良性的细胞学特点：常见单层片状排列、规则的上皮细胞巢团；肌上皮细胞常见；可见大汗腺化生细胞及不典型大汗腺化生细胞。(3)可能为恶性的细胞学特点：细胞更丰富；裸核的不典型细胞较多，缺乏肌上皮细胞；孤立散在细胞多；背景多见出血或含铁血黄素细胞。(4)临床管理：切除病变进行活检。

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图8 乳头状病变 A.细胞涂片，上皮细胞成分呈乳头状结构，细胞排列拥挤，有非典型性；B.冷冻切片较难判断上皮是否有克隆性增生，未行免疫组化检测之前，较难判断该乳头状病变性质2.6.2 叶状肿瘤 细胞学特点：细胞丰富程度不定；上皮细胞常呈分支状或鹿角状排列；背景肌上皮细胞丰富；纤维性间质较多，间质细胞密集；间质细胞较肥大，核长梭形，呈一定的不典型性；上皮细胞核异型性不定。间质细胞的密度、异型性及核分裂数均随肿瘤级别上升而增加(图9)。

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图9 叶状肿瘤 A.涂片可见几团上皮细胞，背景有较多裸核的肌上皮细胞和胞质较丰富的间质细胞成分；B.冷冻切片可见间质过度生长的叶状结构2.6.3 导管原位癌(低级别) 细胞学特点：细胞量多少不等，细胞单一，背景双极裸核细胞甚少；背景有散在分布的肿瘤细胞；细胞小至中等大，异型性不明显；细胞排列呈三维的乳头状或筛状；细胞学与导管上皮普通型增生形态上有重叠，易混淆，诊断为恶性的线索是单一的细胞成分及多量单独游离的细胞，少量细胞内有胞质空泡；细胞团中筛状圆孔或卵圆孔是筛状导管原位癌的特点(图10)。

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图10 低级别筛状型导管原位癌 A.涂片细胞较丰富，细胞呈团片状，有可疑筛孔结构，细胞核略增大，细胞形态大小较一致，染色质较均匀；细胞形态学上较难区分是普通型增生还是不典型增生；B．冷冻切片显示为低级别原位癌，细胞形态大小均匀一致2.7 细胞涂片在评估淋巴结转移癌中的应用

FNAC或术中细胞印片在评估前哨淋巴结是否有转移癌中有明显优势，特别是针对微转移(图11)或肿瘤细胞类似于窦组织细胞形态(图12)时，明显不同于正常淋巴结细胞学图片(图13),可以较好体现细胞学的价值。

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图11 乳腺肿瘤，前哨淋巴结活检 A.低倍镜下较难在淋巴结内查见是否有肿瘤成分；仅在个别淋巴窦内见少量非典型细胞，与窦组织细胞难以区分（箭头）；B.细胞印片可以非常清晰显示淋巴细胞背景内突兀的肿瘤细胞（箭头），提示淋巴结有微小转移癌灶

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图12 乳腺肿瘤，前哨淋巴结活检 A.淋巴结冷冻切片，结构不正常，有大片红染细胞成分，难以确定是组织细胞、淋巴造血系统肿瘤还是转移癌；B.细胞印片，可见淋巴细胞背景内有明显的异型细胞（箭头），该细胞不具有淋巴结细胞的形态特点；C.免疫组化标记CK阳性，徕卡BAN-Ⅲ全自动免疫组化仪染色，支持上皮源性肿瘤细胞转移到淋巴结；D.乳腺肿瘤石蜡切片证实为组织细胞亚型的浸润性小叶癌

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图13 正常腋窝淋巴结组织学与细胞学 A.正常腋窝淋巴结组织学切片；淋巴窦扩张，窦组织细胞分散排列；B.细胞印片显示窦组织细胞核淡染、染色质分布均匀，有小核仁，胞质丰富，细胞形态明显区别于累及淋巴窦的肿瘤细胞

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3  乳腺细胞病理诊断的报告模板使用建议

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细胞病理报告应尽可能地对临床医师有指导性帮助，应注明细胞病理诊断类别，并详细解释能证明特定类别的镜下发现。如果是恶性肿瘤，建议对肿瘤细胞核级进行评价。报告模板主要包括以下内容：(1)标本名称：FNAC(附诊断报告模板)/乳头溢液/细胞印片/乳腺导管灌洗液；(2)诊断意见；(3)建议。

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（步 宏、刘冬戈、谢文杰教授对本文内容提出了建设性指导意见，深圳病理质控中心的专家们给予本文大力斧正，特此致谢！）

来源：临床与实验病理学杂志,2023(01):1-6.DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2023.01.001

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