365站群 ---学习笔记（一）静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成(deepveinthrombosis，DVT)与肺栓塞(pulmonaryembolism，PE)。目录：1、肝功能不全的患者预防VTE抗凝药物应如何使用?2、肾功能损害的患者预防VTE抗凝药物应如何使用?3、血小板计数减少或功能异常的患者预防VTE抗凝药物如何使用?4、心衰患者预防VTE抗凝药物方案如何调整?5、华法林与NOACs之间应如何转换与桥接?6、肝素类与华法林之间应如何转换与桥接?7、老年患者防治VTE抗凝药物的选用?8、妊娠期妇女预防VTE抗凝药物方案的选用?9、哺乳期妇女预防VTE抗凝药物的选用?10、儿童VTE防治抗凝药物的选用?11、进食对口服抗凝药物的影响？12、伴低蛋白血症患者VTE预防抗凝药物的选用?13、行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者术前是否需要停用抗凝药物?14、骨科大手术围手术期VTE预防抗凝药物的选用?各论1、肝功能不全的患者预防VTE抗凝药物应如何使用?新型口服抗凝药(noveloralanticoagulants，NOACs)针对肝功能不全调整剂量的原始研究较少。建议NOACs的使用参照药品说明书根据肝功能调整剂量。其中，利伐沙班在Child－PughB/C级患者中禁用;阿哌沙班、艾多沙班在严重肝功能损害时禁用;阿哌沙班在中度肝损害时，尚无用药经验，故不建议使用;艾多沙班在轻中度肝损害时应慎用。达比加群在中度肝损害时无需调整剂量。华法林(VKA)原研药品说明书中未限制肝功能不全患者用药，但国产药品均将肝功能不全列为VKA的禁忌症。推荐意见(1)对于肝功能不全尤其是肝硬化的患者，推荐首选低分子肝素预防VTE，剂量为标准剂量(1B);(2)建议使用VKA及NOACs用于肝功能不全患者时，应依照说明书使用，并注意监测肝功能和凝血指标(2C)。2、肾功能损害的患者预防VTE抗凝药物应如何使用?（来源说明书）分类药物内生肌酐清除率(Ccr)mL/min50~7030~50＜30肝素类普通肝素无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量依诺肝素2000AxaIU，qd达肝素3～4次后应监测抗Xa水平(0.5~1.5U/mL)那曲肝素减少25%～33%的正常剂量不推荐使用NOACs达比加群无需调整剂量减量至150mgqd或75mgbid禁用艾多沙班减量至30mg/d不推荐使用利伐沙班无需调整剂量避免使用阿哌沙班慎用贝曲沙班首日80mg，随后40mg/d其他抗凝药华法林无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量阿加曲班比伐卢定应降低输液速度至1mg/kg·h，并监测凝血磺达肝癸钠1.5mgqd禁用3、血小板计数减少或功能异常的患者预防VTE抗凝药物如何使用?引起血小板异常的疾病包括癌症相关的血小板减少症(cancer－associatedthrombocytopenia，CAT)、原发性、免疫性血小板减少症、脾切除和血小板减少性紫癜等。对于CAT)患者，VTE的风险不会随着血小板的降低而降低，血小板减少并未显示出对复发的VTE有任何保护作用，但与出血率的增加有关。血小板计数(PLT)＜50×109/L与PLT＞50×109/L的患者相比，VTE的发生率与复发率都显著升高。对于癌症相关的血小板减少的患者，高血栓风险的患者，建议根据患者血小板计数水平选择低剂量低分子肝素(PLT＜50×109/L)或正常剂量低分子肝素(PLT＞50×109/L)联合血小板输注预防VTE(2C)。4、心衰患者预防VTE抗凝药物方案如何调整?根据NYHA心力衰竭分级，病情从轻到重分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级。充血性心衰与VTE的关联体现在患者高龄、心输出量减少、长期制动、下肢远端水肿和增大远端深静脉栓塞的风险；慢性缺氧引起肺部血管收缩，也会造成肺栓塞风险增加;急性加重期的心衰可以激活血栓素相关通路，引起炎症、内皮细胞功能障碍和静脉血栓形成。目前静脉血栓、肺栓塞和充血性心衰的关系逐步被确认，心衰患者具有更高的VTE发生率、复发率以及死亡率。对于住院3d以上的Ⅲ～Ⅳ级心衰患者、或心衰伴制动3d以上、或心衰伴有严重感染、抑或是VTE评分高危/极高危的患者无抗凝禁忌时，应预防性抗凝，预防使用抗凝药物方案，见表3。

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5、华法林与NOACs之间应如何转换与桥接?

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365建站客服QQ：8000836526、肝素类与华法林之间应如何转换与桥接?(1)急性期DVT介入术后的患者，推荐使用沙班类等NOACs，也可以使用低分子肝素皮下注射，q12h，5～7d;用药第4天开始口服VKA至6个月。(2)在VTE急性期肝素与VKA应该桥接。应用肝素超过5d，INR在治疗范围即可停用肝素;也有建议称要维持INR治疗范围2d以上才予以停用肝素。开始低分子肝素、磺达肝癸钠或普通肝素治疗至少5d，直到INR大于2且维持24h以上。(3)外科围手术期，一般在停用VKA后第2天启用普通肝素或低分子肝素治疗，术前4～6h停用普通肝素，术前20～24h停用低分子肝素。术后根据不同出血风险选择24～72h开始使用普通肝素或低分子肝素，对于出血风险高的大手术，普通肝素或低分子肝素在术后48～72h恢复。术后在止血彻底的前提下，建议12～24h恢复VKA治疗(常用剂量，一般在手术当晚或第2天)，当INR＞2时，停用肝素类药物。在高风险手术前停用VKA5d，并且当INR值降到治疗有效范围以下，以治疗剂量开始低分子肝素桥接治疗。(4)肿瘤相关的VTE如果采用VKA作为长期用药，在转换时应该有至少5～7d的过渡期，在此期间，联合使用注射用抗凝药物(如普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠)与VKA，直至INR≥2，然后停用注射用抗凝药物。7、老年患者防治VTE抗凝药物的选用?VKA(1)治疗老年人下肢静脉血栓,治疗开始时，给予LMWH5000U皮下注射，1次/12h，连用10d，与VKA重叠后替换为VKA，VKA0.83～1.25mg(初始剂量0.83mg，1次/天)给药，INR达标后停用LWMH，口服3个月。(2)对高龄住院VTE患者，临床需关注其全身情况，并针对性采取安全剂量与除药物外的其他有效措施，针对消化道出血患者可考虑置入静脉滤器，同时行LMWH治疗,禁止服用VKA。(3)老年患者对VKA的敏感性增加，适度抗凝(1.6～2.5，INR)似乎是最安全和最有效的，通常用药时需要减少治疗剂量和持续时间。建议每两个月监测一次INR。肝素类(1)非大面积肺血栓栓塞(PTE)和部分次大面积PTE患者适于用LMWH抗凝;对于需迅速扭转病情、高出血风险、过度肥胖或严重肾功能不全的老年PTE患者推荐普通肝素(UFH)抗凝，而血小板减少或有肝素诱导的血小板减少史的PTE患者应使用非肝素类药物治疗。(2)VTE的预防:LMWH和低剂量UFH作为预防的首选方案，老年人不改变剂量和疗程。静脉UFH相关的出血风险＜3%，而且出血发生率随着肝素剂量和年龄(＞70岁)的增长而增加。(3)老年人近端DVT的长期治疗中，固定剂量依诺肝素与口服抗凝药物相比，疗效相似，前者可能有更少的出血并发症。(4)需要长期LMWH抗凝治疗的老年人，可能会增加骨折的风险。因此对此类患者，应考虑定期监测骨密度，同时补充钙和维生素D。新型口服抗凝药(1)急性VTE患者可选择利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班的单药治疗，不需要初始肝素治疗。使用NOACs可以固定剂量给药，无需频繁的实验室监测，且不用频繁调整剂量。(2)老年人髋部骨折术前口服利伐沙班能有效预防术前下肢DVT的形成，并不会明显增加术中及术后手术部位的出血量，对其他部位的出血也无促进作用。(3)对于糖尿病老年患者，阿哌沙班预防老年合并糖尿病患者髋关节置换术后静脉血栓栓塞优于依诺肝素，且不增加出血风险，不影响空腹血糖。(4)对于年龄大于75岁且伴有肾功能异常的老年患者可选择利伐沙班和阿哌沙班，尤其是对于低体重的老年女性患者。NOACs与VKA相比，VTE复发和大出血风险可能显著降低。8、妊娠期妇女预防VTE抗凝药物方案的选用?妊娠为VTE发生一项危险因素，对于VTE风险较高的妊娠妇女，建议进行药物预防。目前NOACs均不推荐用于妊娠期妇女，因其在动物研究中均显示有生殖毒性。VKA在妊娠早期会导致胎儿致畸，且VKA可透过胎盘屏障，可能引起胎儿出血。UFH、LMWH不会穿过胎盘，未发现UFH（普通肝素）、LMWH（低分子肝素）具有胎儿毒性或致畸性，但可能会导致胎盘子宫壁交界区的出血。在接受磺达肝癸钠抗凝治疗的新生儿脐带血浆中发现抗Xa因子活性，目前磺达肝癸钠使用证据不够充分，建议孕妇避免使用。对肝素类药物不耐受的患者，如肝素诱导的血小板减少症的患者，可选择磺达肝素钠。磺达肝素钠半衰期较长，因此需要在预产期5d前开始使用。孕妇由于孕期体重变化较大，给药时应当根据其体重调整药物剂量。孕妇一旦开始分娩，应当立即停用LMWH。考虑到UFH半衰期更短，便于逆转，有研究支持在36~37周时将LMWH改为UFH进行VTE预防。推荐意见(1)对于妊娠期妇女，需要药物预防VTE时，推荐首选预防剂量的LMWH(1B)。(2)建议在分娩时或剖宫产前24h停用LMWH(2B)。(3)阴道分娩后6~12h、剖宫产术后12~24h即可恢复抗凝治疗。有短暂产前或产时危险因素的妇女，建议接受产后血栓预防直到出院或产后两周(2C)。有持续危险因素的妇女(如肿瘤)建议接受产后VTE药物预防至少6周(2B)。9、哺乳期妇女预防VTE抗凝药物的选用?NOACs通过乳汁分泌，可在乳汁中检测到相应的含量，因此禁用于哺乳期妇女。若必须使用应停止哺乳。磺达肝癸钠可泌入大鼠乳汁中，目前尚不知道磺达肝癸钠是否分泌入人乳中，在使用磺达肝癸钠期间不推荐哺乳。根据目前的研究结果，VKA、UFH和LMWH在哺乳期使用对新生儿是安全的。推荐意见(1)推荐哺乳期患者使用VKA、UFH、LMWH进行VTE预防，不影响母乳喂养(1B)。(2)对于母乳喂养的妇女，不推荐使用直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂(1C)；使用磺达肝癸钠期间不推荐哺乳(1C)。10、儿童VTE防治抗凝药物的选用?儿童VTE预防研究的人群包括先天性心脏病、肠外营养、中心静脉置管、急性淋巴细胞白血病和干细胞移植等。目前利伐沙班在EMA、日本已经获批儿童VTE治疗。推荐意见(1)髋关节手术、骨盆和股骨截骨术、选择性脊柱手术、创伤后VTE的发生率较低，儿童不建议药物预防VTE(2C)。(2)＞13岁儿童如预计＞48h行动受限，应评估血栓和出血风险。低中危应确保饮水、早期运动、尽早移除中心静脉置管，考虑机械预防，如高危且无出血风险推荐药物预防(1B)。(3)对于急性淋巴细胞白血病患儿化疗，特别是使用L－天冬酰胺酶期间，静脉血栓风险高，建议使用LMWH预防(2C)。(4)心导管检查儿童，建议给予普通肝素或阿司匹林预防(2C)。(5)中短期中心静脉置管儿童，不建议常规预防血栓(2C)。(6)对于通过动静脉瘘进行血液透析的儿童患者，建议常规使用VKA或LMWH预防血栓。对于通过中心静脉置管进行血液透析的儿童患者，建议常规使用VKA或LMWH血栓预防(2C)。(7)对于儿童VTE患者，推荐选择VKA、肝素或利伐沙班进行单药治疗(1B)。11、进食对口服抗凝药物的影响？（参考说明书）利伐沙班片剂10mg的绝对生物利用度高(80%~100%)，进食对AUC或无影响。但是对于15mg或20mg的利伐沙班片剂，空腹条件下服用吸收并不完全，与食物同服后，有较高的生物利用度，因此利伐沙班15mg或20mg应与食物同服。进食会使艾多沙班的生物利用度增加6%~22%。对于贝曲沙班，当喂食低脂(900卡路里，20%脂肪)或高脂(900卡路里，60%脂肪)膳食时，与禁食状态相比，低脂饮食的Cmax和AUC分别平均减少了70%和61%，高脂饮食的Cmax和AUC分别减少了50%和48%，因此服用贝曲沙班时，尽量避免与食物同服。其他NOACs与食物相互作用不明显，可与或不与食物同时服用。此外，当患者需要鼻饲时，粉碎后给药并不会改变阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班生物利用度，打开达比加群胶囊后鼻饲给药，生物利用度大幅增加，增加出血风险。对于华法林，多种食物会对其药效产生影响，其中能增强华法林药效的有:大蒜、生姜、花椒、胡萝卜、木瓜、西柚、芒果、葡萄柚、酒精(如合并肝疾病)和鱼油等;能减弱华法林药效的有:含大量维生素K的食物（大多为绿色蔬菜及叶子如菠菜、带皮的黄瓜、木瓜、西芹、水芹、花菜、甘蓝等，动物肝）、绿茶、肠道营养剂、鳄梨、紫菜等藻类和黄豆及豆制品等。推荐意见(1)食物对VKA的抗凝作用影响较大，建议教育患者在VKA服药期间尽量保持饮食习惯稳定，尽量避免大量服用对抗凝作用影响较大的食物。对于饮食结构波动较大的患者，建议增加INR监测频率。(2)推荐服用15mg/20mg的利伐沙班时，与食物同服；服用贝曲沙班时，尽量避免与食物同服；其他NOACs和10mg利伐沙班与食物相互作用不明显，可与或不与食物同时服用。12、伴低蛋白血症患者VTE预防抗凝药物的选用?低蛋白血症诊断标准：血清白蛋白小于25g或总蛋白小于60g。严重的低蛋白血症是造成血栓栓塞的重要因素之一。经检索，目前低蛋白血症患者的VTE预防的循证证据主要集中在肾病综合征(NS)的患者中，血栓栓塞事件是NS患者发病和死亡的一个可预防的因素，然而目前预防性抗凝并不普遍。对于NS患者，短时间(1个月)预防性抗凝，推荐首选LMWH，剂量为4000～5000U·d－1;长期预防抗凝可选择利伐沙班或VKA。若口服VKA，通过监测INR调整剂量，INR控制在2～3。选择利伐沙班，15mg·d－1。在低蛋白血症的患者中，当患者服用蛋白结合率高的药物时，药物在血浆中发挥作用的游离药物浓度会大大增高，从而可能引发不良事件。常用抗凝药物及其血浆白蛋白结合率:普通肝素(80%)、VKA(97%)、利伐沙班(95%)、阿哌沙班(87%)、艾多沙班(55%)、达比加群(35%)和贝曲沙班(60%)。低蛋白血症患者使用高蛋白结合率的抗凝药物，应密切监测患者凝血指标，必要时及时调整剂量。推荐意见(1)对于中低出血风险的肾病综合征患者，当血清白蛋白水平＜20g·L－1时，建议短期治疗可首选LMWH(2B)。序贯抗凝治疗可选择利伐沙班或VKA(2B)。高出血风险患者避免使用抗凝药物。(2)低蛋白血症患者使用高蛋白结合率的抗凝药物，应密切监测患者凝血指标，必要时及时调整剂量(1C)。13、行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者术前是否需要停用抗凝药物?PCI围术期患者不需停用口服抗凝药、无肠外抗凝药物桥接的策略是安全的，但应在综合评估(血栓栓塞风险和出血风险)的基础上谨慎地个体化决策。使用桥接抗凝方案是穿刺部位出血的独立预测因素。推荐意见建议对于长期口服VKA及NOACs的患者，在PCI围术期不需间断抗凝治疗，且无需肠外抗凝药物进行桥接(2C)。14、骨科大手术围手术期VTE预防抗凝药物的选用?相关循证医学证据集中在人工全髋关节置换(totalhiparthroplasty，THA)、人工全膝关节置换(total kneearthroplasty，TKA)和髋部骨折手术(hipfractures surgery，HFS)患者，这3类患者是VTE发生极高危人群，当伴有其他危险因素时，VTE发生风险更高。常用Caprini血栓风险因素评估表进行评估。VTE的预防措施包括基本预防(如术后抬高患肢)、物理预防(如足底静脉泵、间歇充气加压装置及梯度压力弹力袜等)和抗凝药物预防。根据Caprini评分选择具体的预防措施，可选用的药物见表5。

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关于预防抗凝药物的疗程，Meta分析和随机试验显示，术后2周以内发生VTE的风险最高，而手术2周以后VTE发生率显著降低。部分研究显示，与安慰剂相比，长期预防降低了VTE发生率，且大出血事件并未增加，但小出血风险可能增加。不同研究中骨科术后长期预防的持续时间有所差异。 本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。